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Pharmacology of synaptic plasticity

Attività Scientifica

La plasticità sinaptica rappresenta la capacità del sistema nervoso di modificare l'efficienza di funzionamento delle connessioni sinaptiche. Questa proprietà permette al sistema nervoso di modificare la sua funzionalità e la sua struttura in modo dipendente dall'esperienza. Sulla scorta di queste osservazioni emerge come i meccanismi di plasticità sinaptica costituiscano una proprietà neurobiologica fondamentale che sottende i meccanismi di apprendimento e memoria.

NGF rescues hippocampal LTP deficit in APP-null mice.
LTP deficits might provide a useful tool for evaluating the efficacy of disease-modifying compounds in the treatment of neurodegenerative diseases

 

 

Dalle funzioni cerebrali alle molecole

Eventi di plasticità sinaptica includono l'aumento o riduzione dell'efficienza di trasmissione sinaptica, come il potenziamento a lungo termine LTP e la depressione a lungo termine LTD. Tali correlati sono stati ampiamente caratterizzati nell’ippocampo, una regione cerebrale implicata nei processi di memoria visiva e spaziale. D’altro canto, alterazioni nei meccanismi di plasticità sinaptica ippocampale sono oggigiorno ritenuti essere nucleari nel determinismo di numerose malattie neurologiche e psichiatriche, quale ad esempio alcuni fenotipi clinici correlati a disordini dello spettro shizofrenoide, alla malattia di Alzheimer (MA) e di alcuni disordini epilettici ad organizzazione funzionale fronto-temporo-lobare. Recentemente, l’avvento delle techiche di ingegneria genetica e l’identificazione di nuovi geni associati alle forme familiari di MA, hanno permesso la generazione di modelli murini transgenici di Alzheimer che manifestano progressivamente le principali alterazioni morfologiche e funzionali associate a questa malattia.

Studi precedenti ottenuti dal nostro gruppo hanno permesso di osservare come determinati stimoli di apprendimento spaziale fossero in grado di slatentizzare nell’ippocampo del modello murino APP23 deficit strutturali e funzionali all’onset della malattia.

Certamente questi modelli sperimentali, oltre a rappresentare uno strumento prezioso per approfondire i meccanismi patogenetici più precoci e sottili, sono risultati altresì utili per identificare marcatori diagnostici di malattia e per testare l’efficacia di nuovi farmaci.

In questa direzione, in un’altra serie di esperimenti abbiamo visto come farmaci in fase di sperimentazione clinica siano in grado di attenuare i deficit cognitivi tipicamente associati al modello murino di MA Tg2576.

In particolare la somministrazione orale di CHF5074, farmaco modulatore delle gamma secretasi, era in grado di revertire i deficit cognitivi e di plasticità sinaptica nei topi Tg2576.

Tale effetto si associava ad una riduzione della beta-amiloide intraneuronale e dell’iperfosforilazione delle proteine tau, due eventi che si manifestano in fase prodromica di malattia.

Recentemente siamo interessati alle potenzialità neuroprotettive di fattori neurotrofici, quali NGF e analoghi del NGF, nell’attenuare i deficit di memoria tipicamente associati alle malattie cognitive.