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Microcircuiti corticali

Attività scientifica

Il nostro laboratorio è coinvolto in due linee di ricerca :

       1.  Dai microcircuiti al comportamento

L’ippocampo è fondamentale per la formazione della memoria spaziale. Di recente è stata posta l’attenzione su un’altra forma di memoria codificata dalla regione CA2 dell’ippocampo che è la memoria sociale, intesa come la capacità di riconoscere un individuo della stessa specie.

L’obiettivo di questa linea di ricerca è di capire quali siano i meccanismi mediante i quali all’interno del circuito CA2, input GABAergici e glutamatergici contribuiscono a questo processo cognitivo. A tale scopo vengono usate tecniche sofisticate che comprendono l’elettrofisiologia in vivo e test di comportamento associati alla optogenetica e/o chemogenetica, che permettono di attivare o silenziare selettivamente vie GABAergiche o glutamatergiche. Lo studio si propone inoltre di valutare il ruolo funzionale  dell’acetilcolina,  rilasciata dai neuroni colinergici del “Medial Septum” su questa forma di memoria. L’obiettivo finale è di esaminare il contributo di diverse componenti del circuito neuronale coinvolto nella formazione della memoria sociale.

 

Neuroni colinergici che esprimono la “channelrhodhopsin” (A) vengono attivati da brevi pulsi di luce (470 nm, puntini blu) che inducono l’insorgenza di potenziali d’azione (B). Scala: 20mm

 

      2.  Modificazioni nella dinamica dei microcircuiti corticali in disordini dello spettro autistico

Questa linea di ricerca studia come il “signaling” trans-sinaptico agisce sulla formazione dei circuiti neuronali sia in condizioni fisiologiche che in presenza di patologie correlate allo sviluppo del sistema nevoso quali i disturbi dello spettro autistico (ASD). ASD sono caratterizzati da deficit della comunicazione verbale e non verbale, da compromissione delle interazioni sociali, da mancanza di interessi e da comportamenti stereotipati. Tra le diverse forme di autismo, di particolare interesse sono quelle correlate a singole mutazioni di geni che codificano per proteine di adesione appartenenti alla famiglia delle neuroligine (NL)/ Neurexine (NRX). Le NL sono proteine postsinaptiche, che interagendo con le NRX presinaptiche accoppiano funzionalmente le densità postsinaptiche con le zone attive presinaptiche responsabili del rilascio dei neurotrasmettitori, contribuendo così alla stabilizzazione delle sinapsi stesse.

Il modello di autismo da noi utilizzato è un ceppo di topo portatore di una mutazione (R451C) nel gene che codifica per la neuroligina 3 (Nlgn 3), trovata in pazienti affetti da forma non sindromiche di autismo.

 

Utilizzando una varietà di approcci (biologia molecolare, elettrofisiologia, imaging e comportamento) intendiamo verificare come cambiamenti strutturali delle NL e NRX contribuiscano ad alterare la trasmissione sinaptica inibitoria ed eccitatoria all’interno di circuiti ippocampali e corticali e la generazioni di ritmi, ritenuti essenziali per le funzioni cognitive superiori. L’obiettivo finale è quello di identificare nuove molecole come potenziali bersagli di farmaci per la cura di queste malattie devastanti

 

In collaborazione con il gruppo di A. Cattaneo, C. Marchetti e S. Marinelli, stiamo sviluppando anticorpi ricombinanti intracellulari contro le NL/Nrx. Il silenziamento selettivo di queste proteine in vivo ci permetterà di comprendere il ruolo da loro svolto nella trasmissione sinaptica e nei fenomeni plastici ad essa correlati.

 

 

Neurone piramidale dell’ippocampo transfettato con il mutante HA-tagged-NL3R451C e visualizzato con anticorpo anti-HA (rosso). I contatti sinaptici sono identificati mediante giustapposizione del marcatore postsinaptic per la gefirina (verde) e del marcatore presinaptico VGAT (blu). Scala: 10mm

 

Assenza di potenziamento (B,C) o depressione (E, F) a lungo termine delle sinapsi tra fibre muscoidi e cellule principali CA3 dell’ippocampo in topi “knock-in” NL3R451C rispetto ad animali di controllo della stessa nidiata (A,C and D, F, rispettivamente).