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Fattori neurotrofici e malattie neurodegenerative

Attività Scientifica

L’attività dei fattori neurotrofici sui loro target neuronali nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) adulto e nell’invecchiamento, così come la loro disponibilità ed il trasporto, rappresentano un punto nodale nei meccanismi che sottendono la neurodegenerazione.

Mouse NGF crystallographic structure (PBD: 1BET)
Created with PyMol (www.pymol.org)

Il nostro laboratorio studia come le anomalie nel signalling e nei processi post-traslazionali delle neurotrofine nel SNC siano correlati alla progressione della neurodegenerazione. Lo studio delle cause molecolari della malattia di Alzheimer è il tema principale del laboratorio, con l’obiettivo di caratterizzare gli eventi precoci ed i meccanismi di questa patologia. L’obiettivo ultimo della ricerca condotta in laboratorio è lo sviluppo di una nuova generazione di terapie per la malattia di Alzheimer ed altre patologie neurodegenerative umane.

Traendo ispirazione dai primi esperimenti di Rita Levi-Montalcini sull’immunosimpatectomia, il nostro laboratorio ha sviluppato per primo l’utilizzo di anticorpi ricombinanti per il knock-out di proteine nel SNC, indirizzando anticorpi intracellulari (Intracorpi) per il silenziamento di proteine in differenti compartimenti subcellulari

Attraverso questo approccio, abbiamo creato un modello transgenico anti-NGF, dimostrando che l’interferenza selettiva con la funzione dell’NGF maturo nel SNC determina un fenotipo neurodegenerativo progressivo che riassume in maniera globale la maggior parte delle principali caratteristiche della malattia di Alzheimer. Inoltre, studi ulteriori dimostrano che alterazioni dei processi neuroinfiammatori costituiscono un evento significativo precoce dei processi neurodegenerativi nel cervello murino.

Sezioni di cervello di un topo genticamente modificato nel nostro laboratorio al fine di ottenere un buon modello sperimentale per la malattia di Alzheimer. Gli aggregati marroni rappresentano le aree di neuro degenerazione.

Recenti lavori del gruppo identificano la proteina proNGF, precursore dell’NGF maturo, come attore principale di questo processo, pertanto uno squilibrio dei livelli di proNGF ed NGF nel cervello sarebbe all’origine  della neurodegenerazione, come parte di un loop circolare che unisce  il signalling del proNGF al fenotipo finale. All’interno di questo percorso, una delle linee di ricerca del gruppo indaga la struttura tridimensionale del proNGF, con l’obiettivo di spiegare la sua interazione con i recettori (p75NTR, TrkA, sortilina) e il suo ruolo molecolare nella neurodegenerazione, utilizzando varie tecniche biofisiche.
In questo contesto,  il razionale per avere NGF come potente agente terapeutico è molto forte. Stiamo perseguendo lo sviluppo di una terapia non invasiva per la MA, basata sulla somministrazione intranasale di NGF, metodo sicuro e non invasivo, come dimostrato dal nostro gruppo, per raggiungere concentrazioni di NGF farmacologicamente attive nel cervello. Un punto debole dell’NGF come agente terapeutico è la sua ben nota attività fisiologica pro nocicettiva. Questo limita decisamente le dosi che possono essere somministrate nei trial clinici. Per aggirare queste difficoltà, abbiamo ingegnerizzato molecole di  NGF  “painless “ (=senza dolore), prendendo spunto da una mutazione genetica umana scoperta nei pazienti affetti da HSAN V, che soffrono di una insensibilità al dolore congenita e sono portatori di una mutazione puntiforme nel gene che codifica l’NGF. Abbiamo caratterizzato l’effetto di questa mutazione sulle proprietà di interazione e attività del recettore per l’NGF ed ingegnerizzato un NGF “painless”, che stiamo attualmente esprimendo come proteina ricombinante e sviluppando per test clinici in pazienti.

In collaborazione con Raffaella Scardigli (CNR), il laboratorio sta conducendo attività di ricerca sulla neurogenesi embrionale ed adulta. Nel primo caso, con l’obiettivo di selezionare progenitori neurali che possano essere diretti al differenziamento in motoneuroni (MN) ed utilizzati per studi di trapianto in modelli animali che ripropongano malattie dei motoneuroni. L’acquisizione di queste conoscenze sarà di grande utilità per lo sviluppo  di nuove strategie terapeutiche per la cura di queste malattie. Per quanto riguarda la neurogenesi adulta, siamo interessati a studiare come la neurogenesi sia regolata nella malattia di Alzheimer, e soprattutto ad esplorare la possibilità che NGF possa modulare la neurogenesi adulta in condizioni fisiologiche e patologiche. L’obiettivo ultimo di questa ricerca è l’acquisizione di nuove competenze nell’ambito dei meccanismi che controllano la neurogenesi adulta in risposta a danni cerebrali come nella malattia di Alzheimer, ed allo sviluppo di nuove strategie per ristabilire la neurogenesi normale soprattutto nelle regioni dove fosse alterata.

Queste conoscenze saranno determinanti per la identificazione di cellule staminali umane competenti e per lo sviluppo di strategie di “recupero cellulare” per la terapia della malattia di Alzheimer.